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Efecto de los niveles de lipoproteína (a) sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular y de diabetes tipo 2

Un estudio de casos y controles evalúa la relación entre la concentración molar de la lipoproteína(a), el tamaño de la apolipoproteína (a) y el riesgo de evento cardiovascular y diabetes

Efecto de los niveles de lipoproteína (a) sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular y de diabetes tipo 2.
Guárdala

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La lipoproteína (a) [Lp(a)] es un factor causal de riesgo cardiovascular de enfermedad arterial coronaria (EAC) de composición muy similar a la de la lipoproteína de baja densidad (LDL). Lp(a) está codificada por el gen LPA y consta de una glicoproteína [la apolipoproteína (a) o apo(a)] unida covalentemente a la apoB. En la población general existe una alta heterogeneidad tanto en la concentración molar de la Lp(a) como en el tamaño de la apo(a), ambas propiedades determinadas genéticamente y consideradas como factores de riesgo de CAD independientes.  

El número de copias del dominio proteico “kringle” IV tipo 2 (KIV-2) de la apo(a) determina su tamaño y a su vez, el tamaño de la apo(a) condiciona la variación en las concentraciones molares de Lp(a). Varias repeticiones de KIV-2 y bajas concentraciones molares de Lp(a) se han asociado a un aumento de riesgo de diabetes tipo 2 (DT2).

En un estudio publicado este mes en JACC, Gudbjartsson y colaboradores desarrollan un estudio completo a gran escala para determinar qué factores intervienen en el efecto de la Lp(a) sobre el riesgo de EAC. El análisis incluye medidas de las concentraciones molares de Lp(a) en suero, tamaño de la apo(a), número de repeticiones de KIV-2 y variaciones o mutaciones genéticas en los alelos de LPA, en un total de 143.087 islandeses (entre los que se incluyen pacientes de EAC y DT2).

Los autores identifican 3 polimorfismos de nucleótidos sencillos (SNPs del inglés single nucleotide polymorphisms) asociados fuertemente a una alta concentración molar de Lp(a) y a un aumento de riesgo de EAC. Recientemente se ha identificado una mutación común de procesamiento o splicing en las repeticiones de KIV-2 que se ha asociado a una baja concentración molar de Lp(a) y a la protección frente a riesgo de EAC en los individuos con apo(a). En el presente estudio, los autores han identificado, además, dos mutaciones de pérdida de función en la población de Islandia. Individuos homocigotos o heterocigotos para estas mutaciones presentan una concentración molar muy baja de Lp(a) o incluso ausente en sangre.

Altas concentraciones molares de Lp(a) se asocian a un aumento de riesgo de EAC mientras concentraciones molares excesivamente bajas se asocian a un aumento del riesgo de DT2.

Cuando los autores estimaron los efectos de las mutaciones de pérdida de función y los tres SNPs responsables del aumento de Lp(a), no detectaron ninguna asociación entre las mutaciones de pérdida de función y el riesgo de EAC. En contra de lo publicado previamente, el efecto aterogénico de la Lp(a) se debe fundamentalmente a su concentración molar y no está condicionado por el tamaño de la apo(a). Además, el estudio demuestra que la relación entre la concentración molar de Lp(a) y el riesgo de EAC y otras enfermedades cardiovasculares es dosis dependiente. Las concentraciones molares de Lp(a) se asocian con el riesgo de un amplio rango de fenotipos cardiovasculares y metabólicos tales como el infarto de miocardio, la mortalidad por EAC y la estenosis de válvula aórtica, entre otros. El riesgo de EAC aumentaba desde un odd ratio (OR o razón de probabilidad) de 1,11 en los individuos con niveles de Lp(a) en el percentil 79 (50 nM), a un OR de 2,01 en aquellos cuyos niveles figuraban en el percentil 99 (250nM) (comparados con la mediana poblacional de Lp(a) de 14 nM).    

En los individuos homocigotos para la mutación de pérdida de función en LPA, los autores encontraron una asociación entre el grado de homocigosidad y el aumento de riesgo de DT2 (OR: 1,45; p= 0,022). De igual forma, se identificó un aumento de riesgo de DT2 en aquellos individuos con muy baja concentración molar de Lp(a) por causas genéticas (OR: 1,16; p = 0,0012).

Los resultados de este estudio apoyan la importancia de estimar la concentración molar de Lp(a) en suero antes de elegir la estrategia terapéutica más adecuada. Aquellos tratamientos dirigidos a reducir los niveles de Lp(a) hasta la mediana poblacional en pacientes con concentraciones molares de Lp(a) superiores a las del percentil 79 (50nM), podrían reducir sustancialmente el riesgo de enfermedad cardiovascular sin aumentar el riesgo de DT2.

 Referencias 

1. Gudbjartsson DF et al., JACC 2019 Dec 17; 74 (24): 2982-94

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